quarta-feira, 26 de novembro de 2008

Preservar a fertilidade deve ser um objetivo

Caso interessante da semana:
Um jovem de 21 anos recebe o diagnóstico de Linfoma de Hodgkin avançado, estágio IVb com acometimento ósseo em um IPS 2 em 7. O seu médico informou-lhe que o tratamento consistiria de ABVD 6 a 8 ciclos com grande chance de cura e desaconselhou congelamento de esperma porque este tratamento não gera infertilidade. A doença desapareceu completamente ao final do tratamento mas infelizmente re-apareceu menos de um ano após. O paciente procurou o Memorial e será submetido a alguns ciclos de quimioterapia (mega-ICE + ou - GND) e transplante autólogo de células hematopoéticas periféricas com grande chance de cura.

Qual é o problema?

Bem, o problema é que a chance do paciente preservar a sua fertilidade foi reduzida a quase zero. Faltou ao médico inicial a sensibilidade para antecipar uma falha precoce que poderia comprometer a coleta de esperma, como foi o caso. De fato, a sobrevida livre de recaída de um paciente com Linfoma de Hodgkin avançado e um IPS de 2 é de 67%, ou seja havia um-terço de chance de recaída.

Mensagem: probabilidades surgiram para serem usadas mas quando o paciente está na sua frente, a chance dele ficar estéril é de zero ou 100% sempre. Devemos apresentar as probabilidades para ele e deixá-lo tomar a decisão, já que no futuro esta possibilidade pode não existir mais.

sexta-feira, 21 de novembro de 2008

Destaques ASH 2008 Campeão - transplante de medula

Prezados,
O maior destaque do ASH para mim, aquele poster que pode mudar o manejo de uma doença vai para este que será apresentado na sessão Clinical Transplantation: Acute GVHD Prevention and Risk Assessment no Domingo

Que tal substituir ciclosporina + metotrexate por ciclofosfamida como imunosupressão pos-TMO? Os pacientes agradecem...

56 Post-Transplantation High Dose Cyclophosphamide (Cy) Is Effective Single Agent for Prevention of Acute and Chronic Graft Versus Host Disease after Myeloablative HLA Matched Related and Unrelated Bone Marrow Transplantation (BMT)
Sunday, December 7, 2008: 4:45 PM
3001-3003-3005 - West (Moscone Center)
Leo Luznik*, Javier Bolanos-Meade*, Robert Brodsky*, B. Douglas Smith, Carol A. Huff, Michele Kaup*, Allen Chen*, Richard F. Ambinder, Richard J. Jones and Ephraim J. Fuchs

Johns Hopkins University, Baltimore, MD

Based on our results in animal models and promising results in HLA-haploidentical setting (L. Luznik, Blood 2002 and BBMT 2008), we studied whether high dose Cy alone is sufficient as GVHD prophylaxis after myeloablative HLA-matched related or unrelated BMT in patients with advanced, poor risk, hematologic malignancies. One hundred and seventeen consecutive patients (median age 48, range 23-65; 36 de novo AML, 23 2° AML (arising from previous MDS/MPD or therapy-related), 13 high-risk MDS, 9 ALL, 8 CML, 3 CLL, 5 MM, 9 NHL and 11 HL), of whom the majority (57%) were not in remission, received HLA-matched related (n=78) or unrelated (n=39) BMT. Conditioning consisted of oral or IV busulfan (pharmacokinetically adjusted) on days -7 to -3 and Cy (50 mg/kg/day) on days -2 and -1. Cy (50 mg/kg/day) was also given on days +3, and +4 as a sole agent for GVHD prophylaxis. All patients received bone marrow allografts without growth factor support. Three patients failed to engraft, but two were successfully rescued with a second allograft. The cumulative incidence of non-relapse mortality (NRM) at day 100 and 1 year after transplantation was 8.5% and 16%, respectively. Of the 18 patients dying of NRM, 2 were from VOD, 3 from non infectious pneumonia, 3 were from GVHD, 3 from sepsis/bacterial infections, 4 from MOF, and 3 of CNS/organ hemorrhage. The incidences of acute grade II-IV and grade III-IV GVHD were 43% and 11%, respectively. With a median follow-up of 19 months, 66 (56.4%) patients are alive, of whom 52 (44.4%) are in complete remission. Only 7/66 related and 4/32 unrelated patients developed chronic GVHD (classic limited in 7, overlap syndrome limited in 1, and classic extensive in 3 patients). Since in a competing risk model (relapse and death as competing risks) the cumulative incidence of chronic GVHD remained low, we analyzed the impact of the preceding history of acute GVHD and systemic immunosuppressive treatment given beyond the originally prescribed prophylaxis with high dose Cy on the incidence of chronic GVHD. Only one patient without a preceding history of acute GVHD developed de novo chronic GVHD. Overall, 3 patients with grade II-IV acute GVHD were untreated, 10 patients received steroids alone, 31 received steroids + a calcineurin inhibitor (CNI), and 7 received steroids + non CNI-based agents. The use of CNI for the treatment of acute GVHD did not appear to influence the development of chronic GVHD: 6/31 (19%) patients who received CNI-based immunosuppressive treatment developed chronic GVHD compared to 3/20 (15%) patients who did not. These results suggest that high-dose of post-transplantation Cy is effective as the sole prophylaxis for acute and chronic GVHD after HLA-matched related or unrelated BMT. This approach is associated with rapid immunologic recovery as indicated by the low incidence of opportunistic infections, as well as a low incidence of acute and especially chronic GVHD. Further clinical and correlative studies are needed to elucidate the mechanisms behind the unique effectiveness of post-transplantation Cy on the prevention of acute and chronic GVHD.
Disclosures: Luznik: ESP-Pharma: Research Funding. Off Label Use: Use of busulfan.

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sexta-feira, 14 de novembro de 2008

PET - um caso ilustrativo

Acompanhei um caso muito interessante.
Uma mulher que notou aparecimento de gânglios na axila há cerca de 6 meses. Na biópsia veio o diagnóstico de Linfoma Linfocítico, tipo LLC. No estadiamento ela tinha doença abdominal. Optou-se na época por observação apenas.
Seis meses depois ela notou crescimento da doença axilar e na TC houve aumento da massa abdominal. Devido a idade da paciente, cerca de 70 anos, e de valores normais de LDH, optou-se por iniciar clorambucil. Em seguida, ela veio ao Memorial para uma segunda opinião.
O detalhe que mais chamou a atenção do pessoal por aqui foi a rapidez do crescimento da doença nos seis meses que separaram as duas avaliações. Levantou-se a possibilidade de um transformação em um linfoma agressivo e a paciente fez um PET-TC para orientação do local da biópsia.
Resultado:
Captação difusa nas massas axilar e abdominal com valores de SUV de 7 (normal é de cerca de 3-4 no fígado, por exemplo), habitualmente encontrados em linfomas indolentes, mas no meio da massa abdominal uma área de SUV de 15.5 cujo valor preditivo positivo para um linfoma agressivo é próximo de 100%.
Devido a dificuldade de acessar a região optou-se po rum tratamento bem mais agressivo, no caso R-CHOP.
Esta é mais uma demonstração do benefício que o uso inteligente do PET pode trazer.

Hodgkin, Stanford V- Por que não?

Você já ouviu falar no Stanford V?
Pois deveria porque ele é uma forma de tratamento que pode ser mais vantajosa que o tradicional ABVD em algumas situações clínicas.
Vantagens sobre o ABVD:
1-Utiliza metade da dose de bleomicina (pense no seu paciente tabagista)
2-Tratamento contínuo semanal
3-Ótimos resultados nos estudos fase II
4-Não usa dacarbazina e tem uma dose muito inferior de etoposide em relação ao BEACOPP

Desvantagens:
1-Radioterapia em campo envolvido é essencial em todos os locais de doença com mais de 5 cm no diagnóstico (pode ser uma vantagem no paciente com estádio II e massa mediastinal)
2-Falta os estudos fase III, mas se pensarmos bem, os estudos fase III não fizeram bem ao ABVD (perdeu na comparação com o BEACOPP)
3-Perdeu para o ABVD no estudo italiano randomizado, mas não podemos levar em conta pois os italianos utilizaram uma versão modificada do Stanford V como menos radioterapia.

Enfim, o estudo randomizado americano já foi concluido há algum tempo mas não há resultado ainda. Só um detalhe: para alegria dos brasileiros, neste estudo foi autorizada a substituição da mostarda por ciclofosfamida 650mg por m2.

Mais detalhes:
Stanford V - J Clin Oncol. 1995 May;13(5):1080-8.
Estudo italiano - J Clin Oncol. 2005 Dec 20;23(36):9198-207

Inibidores de VEGF e hipertensão

A conferência de hoje foi proferida por um "onco-cardiologista". O foco foi sobre os inibidores de VEGF (Sunitinib, Bevacizumab, Sorafenib). Eu sei, não são usados em neoplasias hematológicas....ainda. Como o foco deles é sobre a angiogênese, é bem provável que um dia alguém venha com esta idéia.
A questão é a altíssima prevalência de hipertensão arterial com estas drogas que supera os 150x100 em quase 20% dos pacientes.
Portanto, se você acompanha algum paciente em uso destas drogas, fique atento para a co-existência de outros fatores de risco cardio-vasculares.

quarta-feira, 12 de novembro de 2008

células tumorais circulantes detectadas por filtragem do sangue

Nesta terça, o palestrante por aqui foi o Dr Richard Cote. Para quem tiver alguma dúvida quanto ao seu currículo, consulte o paper "Prevention of prostate cancer with finasteride" publicado no New England Journal em 2003.
O foco da palestra foi a importância da detecção de micrometástases no sangue e na medula óssea de tumores, mais precisamente mama e próstata.
Ele apresentou ainda um filtro especial que permite a concentração de células tumorais aproveitando-se que o tamanho destas células é bem maior do que o dos outros constituintes do sangue. Mais detalhes, consulte:
Membrane microfilter device for selective capture, electrolysis and genomic analysis of human circulating tumor cells.
J Chromatogr A. 2007 Aug 31;1162(2):154-61. Epub 2007 May 29.
PMID: 17561026 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Um abraço e até a próxima.

segunda-feira, 10 de novembro de 2008

Para quem acha que entende de linfoma

Se em 2001 já estava complicado, agora em 2008 ficou pior. Hoje, mais do que nunca, os linfomas caminham para constituir-se em uma subespecialidade dentro da hemato-oncologia. Os tratamentos são diferentes, o diagnóstico requer exames especiais e o clínico deve tomar decisões em cima de um conjunto de informações provenientes de um excelente hemato-patologista. Se o clínico não conseguir entender imunofenotipagem de linfomas, por exemplo, ele terá grandes problemas nos novos tempos. Abaixo menciono alguns tipos de linfoma em 2008:

Chronic lymphocytic leukemia/ SLL

B-cell prolymphocytic leukemia

Lymphoplasmacytic lymphoma

Hairy cell leukemia

Plasmacytoma/ Plasma cell myeloma

Follicular Lymphoma,
Grades 1-2, 3a, 3b
Pediatric follicular lymphoma
Cutaneous FCC lymphoma

Marginal zone B-cell lymphoma of MALT-type

Nodal marginal zone lymphoma
Pediatric marginal zone lymphoma

Splenic marginal zone lymphoma
Splenic lymphoma/leukaemia, unclassifiable
Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma
Hairy cell leukaemia-variant (related to SLVL)

Mantle cell lymphoma

Diffuse large B-cell & PBL, new subtypes, entities
Primary DLBCL of the CNS
Primary cutaneous DLBCL, leg type
EBV positive DLBCL of the elderly 9680/3
DLBCL associated with chronic inflammation


Burkitt lymphoma

High Grade B-cell intermediate between BL and LCL

B-cell lymphoma intermediate between CHL & LCL


T-cell prolymphocytic leukemia

T-cell large granular lymphocytic leukemia

Indolent large granular NK-cell lymphoproliferative disorder (provisional)

Aggressive NK-cell leukemia

Systemic EBV+ LPD of childhood

Hydroa vaccineforme-like lymphoma

Hepatosplenic T-cell lymphoma

Peripheral T-cell lymphoma, NOS

Angioimmunoblastic T-cell lymphoma

Adult T-cell leukemia/lymphoma

Anaplastic large cell lymphoma – ALK positive

Anaplastic large cell lymphoma – ALK negative

Extranodal NK/Tcell lymphoma, nasal type

Enteropathy-associated T-cell lymphoma

Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (ab only)

Primary cutaneous gd T-cell lymphoma

Mycosis fungoides & Sezary syndrome

Primary cutaneous CD30+ T-cell LPD
LYP and primary cutaneous ALC

Small/ med CD4+ cutaneous lymphoma (provisional)

Aggressive CD8+ epidermotropic cutaneous T-cell lymphoma (provisional )


Esta lista poderia ser maior. Onde está o linfoma folicular intestinal? Ou o linfoma marginal da pele? Ou a divisão dos LDGCB em centro germinativo ou célula B ativada? Ou os subtipos de micose fungóide (epidermotrópico, slack skin disease e reticular pagetóide)?

Naturalmente, a pergunta que vem é "para que tudo isto?" A resposta é clara. O tratamento muda, o prognóstico muda. Por exemplo, em muitos lugares o linfoma anaplásico ALK-negativo é tratado de forma mais agressiva com transplante autólogo em primeira remissão do que o ALK-positivo. Mais a frente debateremos esta questão.
Abraços,

sexta-feira, 7 de novembro de 2008

Mieloma e amiloidose

A palestra de hoje foi dada pelo DR Raymond L Comenzo, um dos maiores expoentes do mundo no estudo desta terrível doença a amiloidose.
As boas notícias foram:
Em termos de prognóstico e acompanhamento da doença, o avaliação das cadeias livres circulantes é fundamental (free-light chain). O tratamento ideal deve reduzir em pelo menos 90% para haver melhora da função orgânica.
Pacientes com disfunção cardíaca importante (mais de III) não se beneficiam dos tratamentos atuais. Para o paciente que tem doença cardíaca isolada, a recomendação é transplante. Um importante marcador da disfunção cardíaca é a troponina.
Em termos de tratamento, o padrão ouro hoje é dexa com melfalan ou transplante autólogo em analogia do tratamento do mieloma. A taxa de remissão completa encontrada se situa na faixa dos 25-30% e a resposta total em torno de 60%.
O uso do bortezomibe será aprovado pelo FDA nos próximos meses baseado em estudos que mostraram remissão completa de 60% quando associado com dexa-melfalan.

quarta-feira, 5 de novembro de 2008

Pensando simples no mar de complexidades

Vocês imaginem que no meio da infinidades de estudos ultra-complicados sendo feitos no Memorial Sloan-Kettering (mais de 40 protocolos, a grande maioria com drogas ainda não aprovadas para uso, seja em fase 1 ou fase 2) existe uma pessoa pensando coisas bastante simples.
E não é qualquer pessoa, mas sim a Dra Carol Portlock ex-chefe do Serviço de Linfomas e uma sumidade, principalmente nos estudos sobre Linfoma de Hodgkin.
No momento, ela tem um protocolo bastante simples que se baseia nos relatos de regressão de linfomas indolentes após tratamento de agentes infecciosos como nos casos de H. pilori e MALT de estômago ou linfoma de zona marginal e hepatite C. Neste estudo, ela avaliou a presença de vários agentes infecciosos e excesso de crescimento bacteriano no trato digestivo de pacientes portadores de linfoma indolente sem necessidade de tratamento. este estudo está na Annals of Oncology 2008;19:254.
Ela foi mais longe. Agora, ela está com um estudo de tratamento com claritromicina por 3 meses em pacientes com linfoma indolente. Os resultados são modestos mas ela não desanima.
Ela contou que esta hipótese surgiu da observação de 2 pacientes do seu consultório. O primeiro foi um paciente cujo linfoma folicular regrediu "espontaneamente" após o tratamento de uma diarréia até desaparecer. O segundo caso foi o de um paciente que ficou "curado" do seu linfoma indolente após a ressecção de um tumor carcinóide de duodeno.
Daí é que eu digo que para fazer pesquisa não precisa da mais alta tecnologia mas de um grande senso de oportunidade e da forma como o estudo está "amarrado".

terça-feira, 4 de novembro de 2008

Radioterapia em Hodgkin, uma questão polêmica

A radioterapia sempre constituiu o cerne do tratamento da Doença de Hodgkin (DH). Na década de 70, o esquema MOPP começou a ser muito utilizado na doença disseminada. Já na doença localizada, ele nunca foi muito aceito devido aos efeitos colaterais resultantes tais como esterelidade e leucemia secundária. Na década de 80, o esquema ABVD mostrou-se superior ao esquema MOPP ´não somente em eficácia, mas também em toxicidade pois a fertilidade é mantida e não há evidência dele ser leucemogênico.
Hoje, o esquema ABVD é universalmente aceito para o uso na doença avançada, em geral sem radioterapia (exceção feita a presença de massa mediastinal) por um total de 6 a 8 ciclos. No entanto, o ABVD tem um potencial de toxicidade cardíaco e pulmonar que pode superar 10% dos pacientes, principalmente se for usada radioterapia também.
Já na doença localizada, a polêmica continua pois é difícil mudar-se um tratamento que leva à cura de mais de 80% dos pacientes. Assim, o maior grupo cooperativo em estudo de doença de Hodgkin, o alemão, mantém a estratégia de minimizar tanto a quimioterapia quanto a radioterapia, sem no entanto abrir mão da última (a dose que em 1980 ficava em torno de 40Gy, já está em 20 Gy e o tamanho do campo irradiado vem diminuindo progressivamente).
Existem estudos randomizados em doentes com DH localizada onde a radioterapia foi omitida em um dos grupos, com resultados oposto:
No estudo EORTC H9 onde a quimioterapia foi o esquema EBVP, menos tóxico que o ABVD porém menos eficaz também, O braço que fazia apenas EBVP foi fechado por diminuição da taxa de remissão completa, permanecendo a comparação entre EBVP + 30 Gy de radioterapia e EBVP + 20 Gy de radioterapia. Outro estudo feito no Hospital Memorial Sloan Kettering (Strauss et al publicado na Blood), pacientes com DH estádios I, II e IIIa sem doença bulky foram randomizados para 6 ciclos de ABVD com ou sem radioterapia e não houve diferença estatisticamente significativa. Este estudo foi duramente criticado pelo tamanha amostral reduzido o que impediu a demonstração de diferenças menores do que 20% entres os grupo.

O melhor estudo para aqueles que não gostam de radioterapiafoi publicado por Meyer e cols (journal of clinical oncology 2005:21;4634) e é uma cooperação entre o NCIC e o ECOG. O critério de inclusão foi estádio IA, IB e IIA apenas. Não foram incluidos pacientes com "baixo risco" (estádio IA e predomínio linfocitário ou esclerose nodular E doença menor que 3 cm E doença apenas no pescoço ou epitroclear) e pacientes de "alto risco" (Bulk maior que 10 cm ou maior do que um terço do diâmetro torácico ou doença intra-abdominal).
O tratamento testado foi ABVD 2 ciclos seguido de reavaliação por tomografia. Se remissão completa, mais 2 ABVD (total 4). Nos demais casos, mais 4 ABVD (total 6).
O grupo controle foi tratado apenas com radioterapia (pacientes de bom prognóstico - idade < 40 E VHS <50 E histologia com predominio linfocitário ou esclerose nodular E menos de 4 sítios de doença) ou com 2 ABVD + radioterapia.
405 pacientes foram avaliados e a sobrevida livre de doença em 4.2 anos foi de 93% na terapia com RT e de 87% na terapia apenas com QT (p<0.006). Apesar disto, a sobrevida livre de eventos foi igual (88 vs 86%) e a sobrevida global também (94 vs 96%) porque os pacientes que recairam foram resgatados com transplante de medula.
Curiosamente, esta estratégia de quimioterapia anulou os efeitos adversos entre os grupos. Apenas 57 pacientes entre os 196 randomizados para quimioterapia apenas receberam 4 ciclos de ABVD e estes pacientes foram melhor do que aqueles que receberam 6 ciclos (sobrevida em 5 anos de 95% vs 81%, P=0.007) mostrando que remissão completa após 2 cilcos é um indicador de muito bom prognóstico.
Infelizmente, não foi feita esta análise nos pacientes que receberam radioterapia e, portanto não sabemos se a estratégia de radioterapia aumentaria esta sobrevida de 81%.
O resumo é: se você tem um paciente com pouca massa de doença e está disposto a fazer ABVD 6 ciclos como se fosse doença avançada (ou fazer 4 ciclos se a resposta for completa no segundo, uma minoria), você pode se basear no estudo canadense, sabendo que uma minoria vai recair e portanto você precisa de atenção redobrada.